Впервые MERCEDES M-Class ML W164 был представлен в 2005-м году на Североамериканском международном автосалоне, и второе поколение ML привлекло много внимания.
2005 - 2008: новое дублированное шасси и совершенно новый кузов M-Class ML W164, новая решётка радиатора с тремя широкими рёбрами и переделанными передним и задним бамперами. Интерьер тоже был обновлен к более роскошному, Установлены двойные фары с ксеноновыми лампами, 7-ступеньчатая автоматическая коробка передач, пневматическая подвеска и значительное увеличение аэродинамической эффективности. В сравнении с предыдущей версией, двигатель заменён на 4-клапанный, а механическая коробка передач снята.
2006 - 2007: новая модель ML 63 AMG (W164) - полностью переделанный автомобиль с рестайлинговым кузовом и новым двигателем.
2008 - 2011: рестайлинговый M-Class ML W164 принёс несколько нововведений, наиболее важной их которых, вероятно, является система BlueTEC. Особенно она эффективна для дизелей: механизм позволяет снизить уровень выбросов до точки выхлопа.
2008 - 2011: хотя обновлений не коснулись никакие механические узлы после рестайлинга ML 63 AMG (W164), внешние и внутренние изменения существенны. Передняя часть полностью переработана с эргономичными фарами, которые выглядят, как будто они начинаются на капоте, а так же новая прямоугольная юбка. Задняя часть дополнена новыми светодиодными фонарями.